L’Alzheimer e APOE: il gene dimenticato

22/06/2014 di Pasquale Cacciatore

Era il lontano (considerati i tempi della ricerca scientifica moderna) 1991, quando il neurologo Strittmatter notò un dato curioso nell’analisi molecolare dei cervelli di pazienti malati da Alzheimer: nella sua ricerca della proteina siero-amiloide, infatti, scoprì una nuova componente, l’apolipoproteina E, fino a quel momento priva di alcuna relazione con la patologia. Considerato il fatto che solo due anni prima l’Alzheimer era stato associato ad un’alterazione presente sul cromosoma 19, e che l’apolipoproteina E veniva codificata da geni proprio su questo cromosoma, fu facile fare due più due per Allen Roses della Duke University di Durham, nel North Carolina.

Quando, però, Roses si presentò ai laboratori molecolari dell’Università per proporre un progetto di analisi più specifico sulla forma mutata del gene dell’apolipoproteina E, ottenne un secco rifiuto, e la sua idea fu addirittura bollata come “folle”. Senza scoraggiarsi, il lavoro fu intrapreso invece grazie alla collaborazione della moglie, esperta di genetica murina, ed in poche settimane furono messi insieme dei dati concreti che associavano la mutazione dell’APOE4 al rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer.

Nonostante tutto – come accade, purtroppo, spesso in ambito scientifico – la scoperta di Roses rimase ignorata dai più, se non addirittura ridicolizzata negli ambienti scientifici; gli studi sulla apolipoproteina E proseguirono nell’indifferenza generale delle agenzie di finanziamento e delle comunità di neuroscienziati, con tutte le limitazioni della situazione che non permettevano di garantire un’estensione efficace dei dati elaborati.

In questi ultimi anni, tuttavia, qualcosa ha iniziato a muoversi. Se, infatti, oggi sappiamo che la presenza di una copia dell’APOE4 mutato comporta quattro volte il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, e che la presenza di due copie aumenta tale rischio fino a dodici volte, è perché nel corso dei vari studi la vecchia dottrina dell’ “ipotesi amiloide” ha subito profondi scossoni, e si è quindi cercata una nuova strada per spiegare l’eziopatogenesi di una patologia ancora profondamente subindagata. E quale, miglior dato se non quello individuato da Roses?

Alzheimer-Allen-Roses
Il prof. Allen Roses

C’è da dire, a discapito del poco successo ottenuto da Roses, che il momento storico in cui furono pubblicati i primi dati sull’APOE4 non fu dei migliori. Proprio nel 1991, infatti, veniva ufficialmente proposta l’ipotesi della cascata dell’amiloide per spiegare l’origine della patologia alzheimeriana (ovvero, il deposito di fibrille anomale nel cervello che comportano la degenerazione dei neuroni).

A ciò si aggiunse anche l’intrinseca difficoltà nello studiare l’ApoE (che richiede un processo analitico molto elaborato, considerato che fa parte delle tante lipoproteine che si ritrovano in circolo); l’amiloide, d’altra parte, era molto più semplice da studiare.

E fu così che, nel giro di due decenni, mentre l’ApoE rimaneva confinata a pochi addetti ai lavori, gli studi sull’amiloide si moltiplicarono, così come la ricerca farmaceutica che portò all’introduzione di alcuni farmaci che sfruttavano proprio la teoria eziopatogenetica della cascata di questa proteina. Studi e farmaci che, negli ultimi anni, hanno iniziato a dimostrare la loro inefficacia (nel 2012 sono addirittura stati interrotti due grandi trial clinici proprio per mancanza di efficacia terapeutica). Insomma, la situazione che negli ultimi anni si è mostrata agli occhi dei neuroscienziati è preoccupante: convinti per tanto tempo della bontà dell’ipotesi amiloide, tutti gli sforzi di ricerca e clinica sono stati indirizzati a questo target. Adesso, quindi, sorge la necessità di spostarsi su nuove strade.

Strade nuove, quindi, o vecchie, che dir si voglia, considerando le prime ricerche sull’ApoE. La molecola sembra contribuire allo sviluppo della patologia d’Alzheimer in due modi differenti: da un lato, con un meccanismo che promuove la deposizione di fibre amiloidi nel cervello, dall’altro con un meccanismo totalmente indipendente che comporta l’accumulo, in presenza di ApoE mutata, di frammenti tossici che danneggiano le scorte energetiche mitocondriali dei neuroni.

Cambiare la forma mutata di ApoE con una forma funzionante potrebbe quindi essere, oggi, un miglior approccio terapeutico, almeno secondo quanto sostengono le principali comunità di neuroscienziati; le stesse comunità che, nello scorso decennio, hanno continuamente chiuso le porte agli studi di Roses (che lasciò per una decina d’anni la carriera accademica per poter continuare i suoi studi sull’ApoE nell’industria).

Per poter frenare, quanto possibile, la deriva di una patologia che è ai primi posti, oggi, fra le cause di demenza, è necessario quindi che il mondo scientifico faccia un umile “mea culpa”; forse tanto tempo utile per la ricerca è stato perso, ma proprio per questo è necessario sin da subito un nuovo approccio di analisi che riunisca insieme tutti gli studi degli ultimi decenni, reinterpretandoli in una visione differente e globale, partendo dall’importanza dell’ApoE, il fattore genetico associato al rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer.

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Pasquale Cacciatore

Nato a Gallipoli nel 1991, entusiasmato da scienza e tecnologia sin dalla tenera età. Laureato in Medicina e Chirurgia ed ex-borsista presso il Collegio Universitario “Lamaro-Pozzani” della Federazione Nazionale dei Cavalieri del Lavoro, attualmente è Resident Doctor in Igiene e Medicina Preventiva presso l'Istituto di Sanità Pubblica dell'Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma). È un appassionato delle tematiche di salute globale, politica sanitaria ed health technology.
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